動物の胃や腸の表面は、粘液という物質で覆われ、ちょうどキノコの一種「ナメコ」の表面のよううにヌルヌルして います。このヌルヌルの主成分は糖が大量に結合したムチンと呼ばれるタンパク質で、胃や腸を外界からの刺激や細菌感染から守る役割をしています。バイオサ イエンス研究科　動物細胞工学研究室の都留秋雄助教と河野憲二教授らは、英国ケンブリッジ大学David Ron博士、群馬大学岩脇隆夫博士らと共同研究を行い、このムチンを効率よく生産するために、IRE1β(アイアールイーワンベータ) と名付けられた、細胞のストレスを感知するセンサー分子が重要な役割を果たしていることを世界で初めて明らかにしました。この成果は、米国科学アカデミー 紀要(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)電子版に２月５日付けで掲載されました。基礎学問としての重要性に加えて、粘膜がただれる潰瘍性大腸炎などの消化器疾患の病因解明に役立 つことも期待されます。

一般に分泌タンパク質は合成された後、機能を発揮できるようになるために、小胞体とよばれる細胞内小器官で適切に 折り畳まれる必要があります。IRE1βは、その折り畳みがうまくいくように監視する役割をするタンパク質と考えられていましたが、消化管のどの細胞で発 現し実際どのような役割を果たしているのかについては、全くわかっていませんでした。河野教授らは、IRE1βが胃や腸のムチンを産生する杯（さかずき） 細胞で特異的に発現していることを明らかにするとともに、IRE1βが欠損しているマウスの杯細胞では、小胞体内に折り畳みに失敗した不良品のムチン前駆 体が大量に蓄積し小胞体が超肥大化していることを見出しました（この状態は小胞体にとり大きな負荷となるので小胞体ストレスと呼ばれています）。さらに詳 しく調べたところ、IRE1βがムチン合成の指令書であるメッセンジャーRNA量を適切に減らすことで、タンパク質の合成速度が折り畳み処理速度の範囲内 に治まり、その結果、効率的な生産が可能となることを明らかとしました。

ムチンの役割は物理的損傷や細菌感染などから消化管を保護するこ とであり、その質や量の低下は潰瘍性大腸炎や癌を誘発することが知られています。一方、IRE1βを持たないように操作した遺伝子改変マウスは、潰瘍性大 腸炎を誘発する薬剤に対する耐性が低く、病気が発症しやすいことが報告されていました。今回の研究から、IRE1βの無いマウスでは、過剰なムチンが合成 されるため、折り畳み処理が滞り、結果的に消化管表面を覆うためのムチンが不足し、潰瘍性大腸炎になりやすい状態に陥ってしまうのではないかと考えられま した。このことは、ムチンの生産に関わるIRE1βに異常をもつ人は、これらの病気にかかりやすい可能性があることを示唆しており、潰瘍性大腸炎の病因解 明のためには、IRE1βについても考慮する必要があることを示しています。

大腸粘膜を保護するムチン産生にストレス応答因子が重要な役割